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MEMS 器件在药物释放中的应用与展望

随着微电子技术、集成电路技术和微纳加工工艺的发展,在20世纪60 年代,结合了半导体工业中的微加工技术和机械工业中的微型机械加工技术——微机电系统( MEMS) 应运而生。它将从外部世界感知到的声、光、电、热、磁、运动等自然信号转换成电子系统可以识别和控制的电信号,建立了电子系统与外部世界的有机联系。到目前为止,MEMS 的应用已拓展到微电子学、机械学、材料学、物理学、化学、通信、生物医学等多个学科,拥有广阔的应用前景。

由于 MEMS 器件微型化、便携、高灵敏度、接近生物组织大小等自身优势。近年来,基于 MEMS 技术的生物传感器和微流控系统受到大量关注,为生命科学的研究和探索提供了有力的工具,现已在生物医学工程等领域得到广泛应用。目前发展较多的是在疾病监测等方面的应用,在药物释放上的应用相对较少,但值得关注的是 MEMS 器件在药物释放上的应用有巨大潜力。与研发新药相比,开发药物释放系统可节省80%的费用和一半的时间,同时药物释放系统可以使产品差别化并延长产品生命周期,已经成为当今医药工程研发的新趋势。目前,MEMS 器件在药物释放中的应用仍处于初级阶段,还有极大的潜力和发展空间。

 

MEMS 器件在药物释放中的应用

药物释放系统主要包括:口服药物释放系统、靶向药物系统、透皮给药系统、粘膜药物释放系统、细胞微囊化药物释放系统和微加工药物释放系统。MEMS 器件在药物释放系统中属于微加工药物释放的范畴。目前,已经研制出的基于 MEMS 器件的药物释放系统包括:微针阵列、微储药库、微泵、微流控等,其中微针阵列是通过透皮给药方式实现药物释放;微储药库在药物释放系统中属于储存药物的装置;微泵可以驱动药物运输;微流控系统可以实现体外制备药囊、药物筛选、运输及释放功能。

 

微针阵列

透皮给药技术是指通过改变皮肤渗透性,使药物以恒定速度穿过角质层进入人体血液循环,达到输送药物和治疗效果的新方法。微针阵列是透皮给药技术在MEMS器件中最主要的方式,该方法仅刺破皮肤的浅层而不触及含神经的皮肤深层组织,可以实现无痛、微创、高效的透皮给药,尤其是对于小分子药物、疫苗等具有明显优势。该防范除了可以减少患者痛苦, 相比于传统的口服药物的方法,该方法克服了口服药物的首过效应,极大提高了有效治疗的血液药物浓度的时间,从而达到提高药效的目的。

微针阵列是指尖端直径在几十微米以下、长度小于1 mm 的微型针头阵列,可分为实心微针阵列和空心微针阵列,分别如图 1 (a) (b)所示。其实现药物释放的方式共有 4 种,如图 1 (c)所示。1998 年佐治亚理工学院的 Henry 等首次提出将微针阵列应用于药物释放系统中。他们使用反应离子刻蚀的方法成功制造出直径为80 μm、间距为150 μm 20×20的实心微针矩阵。经过该方法处理过的皮肤对药物的通透性增加了4个数量级,极大地提升了药物的运输效率。实心微针用于药物释放主要有3 种方式:①通过提高皮肤通透性促进药物吸收,该方法仅需刺破皮肤表层后取出微针,再将药物施加在被刺破的皮肤表层,通过增加皮肤对药物的通透性来提高药物的吸收效率;②将小分子药物直接涂在微针表面,微针刺直接将药物带入体内,进入循环系统,再将微针取出;③使用可以在体内分解吸收的聚合物材料制成微针,该微针中包含着需要释放的药物,将微针刺入皮肤后不用取出,可以被身体直接分解和吸收。

Gardeniers 等于2003年首次制造出了空心微针,如图1(b) 所示,他们结合了深反应离子刻 蚀、湿法刻蚀和薄膜沉积的方法,制造出了长度范围在150 350 μm的空心微针。空心微针的制作工艺比较复杂,但其功能也更为全面。它可以通过刺破表皮增加皮肤通透性的方式促进药物吸收;还可以通过高速喷射系统产生的高压强刺激皮肤表层,增强皮肤的通透 性,帮助药物穿透皮肤表层进入体内,实现无痛药物释放。

对于以上金属和硅材质的微针而言,其机械强度和锐利度非常重要,这关乎它刺入体内的疼痛感和安全性。过于锋利的微针虽然减少了痛感,但稍有不慎就会导致微针断裂等问题,若残渣流入血管可能会造成更大的医学事故。因此近年来很多科学工作者都将重点放在了生物可降解和水溶性材料制作的微针上。人体可溶解的微针多采用磨具填充的制作方法。较为传统的方法是通过一种可降解的材料制作微针和基底,但该方法缺点是,当取下基底时,会有部分微针被基底带走。Moga 等使用两种不同的材料制成微针和基底,其中微针的材料可以被人体分解,基底材料是水溶性的。将微针阵列刺入皮肤后,使用液体将基底溶解,即可将微针阵列完整地留在体内,如图 1(d) 所示。该方法提高了微针的生物兼容性,减少了对皮肤的机械损伤。

 图1 微针在药物释放中的应用

微针在药物释放中的应用有诸多优点,但仍存在一些问题和挑战。首先,设计的微针尺寸与输入物质的尺寸范围及输送量的关系需要进一步确认。如:不同尺寸和材质的微针刺破的皮肤孔径大小和所需要的恢复时间不同,会影响具体进入体内的药物量。其次,对于溶解性微针,由于人体酸碱环境较为复杂,材料的选择需要有更大的耐受范围,对于不同的材料,其在体内的溶解速度也需要进一步研究。除了从皮肤表皮通过微针释放药物的方式,将微针植入体内实现更局部的药物释放也具有重大意义。例如一些肠道疾病,通过微器件的植入,可以在患病局部实现药物释放,更好地促进药物的吸收,减少药物对其他组织的伤害。Traverso 等已经实现将微针插入猪的肠道中来验证微针植入体内实现更局部的药物释放的可能性,但具体临床应用还需要进一步研究。

 

微泵

微泵是以微加工技术为基础,结合微流道结构,实现微流体泵出功能的微器件。它是微创体腔内诊疗中的动力和执行部件,可以连接微操作系统、微定位,实现液体微给进的功能。微泵在微量药物靶向输送等医疗应用中起着关键的作用,具有很高的应用价值。

按驱动方式来看,微泵可以分为机械式和非机械式两种。机械式微泵是由一个力学的执行结构引起泵腔内压力变化来传输和控制液体。根据机械驱动方式不同,可以分为:静电驱动式、压电驱动式、热驱动式、电磁驱动式和记忆合金式微泵,最简单的机械式微泵模型是通过膜的运动来驱动微流体泵出的。1990 Smits首次使用硅基制作的机械蠕动泵,如图2(a) 所示。该机械蠕动泵是由压电晶体的柔性薄膜制成,他们使用该机械蠕动泵向体内注入胰岛素,并实现维持糖尿病患者的血糖浓度平衡。这项研究首次证明了用硅基制作微泵的可行性。但该机械蠕动泵自身存在制作工艺复杂,驱动电压高等不足,因此限制了其应用的广泛性。随后,基于热驱动方式的微泵的研究逐渐增多,热驱动式是指利用加热产生气动压力直接驱动液体的方式。该方式不改变液体的属性,仅通过对气体加热时气体膨胀来实现液体的驱动,该方法驱动电压低、驱动力大,但结构较为复杂。随着人们对微流体驱动的深入研究,发现了一些新的非机械运输方式,这些方式不需要制作复杂的薄膜驱动结构,具有制作工艺简单,驱动速率小,可以更精确地控制微量液体等特点。

非机械驱动方式主要受液体的性质和固液界面的材料影响,如溶液导电性、pH值等。现有的非机械微泵按照驱动方式可以分为:电液力驱动式、电渗流驱动式、曲面波驱动式、气泡驱动式、磁液力驱动式、渗透驱动式等。电液力驱动是指液体中的离子在静电作用下运动,从而带动液体流动的方法。该方法通过在腔体中的电极阵列上施加正弦电压,在其电场的作用下,带电离子受到了库仑力的作用下朝着与自己带电荷相反的方向运动,由于液体中的黏滞力,从而实现液体的定向驱动。电渗流驱动方式是指在固液表面的双电层的影响下,电荷在双电层内外电场分布不均而导致的离子迁移。这种方法制作工艺简单,不需要制作薄膜驱动结构,仅通过外加电压来实现液体的驱动,但该方法需要的驱动电压较高,且驱动液体必须为导电液体。

渗透驱动式制作工艺最简单,不需要外部提供能量,通过一个只有水能透过的半透膜稀释药物,随着水分子进入存放药物的装置,药物的体积随着稀释而增大,从而驱动药物释放,如图2(b) 所示。若驱动的药物浓度始终处于饱和状态,即可以保持药物的均匀释放速度。该方式下药物可以以固体形式保存,从而大大减少了器件存储药物模块的体积。因此该驱动方式可以使其制作成体积最小的药物释放系统。为了有效控制药物均匀释放,可通过设计流道形状来控制药物流动轨迹,如:加入随着压强变化的可移动隔板( 如图 2 (c) ),当药物被逐渐稀释时,隔板的运动可以保证储药装置内外的恒定压差,从而使其可以以恒定速率释放,或者设计弯型的流道结构来控制流速。正是因为渗透式微泵的种种优点,近年来,该方式得到了广泛关注并逐渐走向商业应用,LiRISALZETDUROS等公司都推出了基于渗透驱动的药物释放系统,如图 2(d)所示。

 图2 微泵在药物释放中的应用

微泵在与微流道、微储药库、微传感组件结合的微检测系统中主要承担驱动功能。微泵的应用还受到以下因素的限制:优化微泵结构精确控制流速和力度,在药物泵出时不破坏药物结构;硅基底的微泵已经得到开发,对于植入体内的微器件而言,还需要研发持久耐用和有生物兼容性的新型材料及其配套工艺,从而制造出体积小、功耗小、生物兼容、可植入体内的新型微泵器件。

 

微储药库

微储药库在药物释放系统中担当着存储药物的功能。将硅基底以特定排列刻蚀出槽,再将药物放入槽中,用具有特定属性的薄膜封口,通过给储药库的薄膜施加信号,逐一控制薄膜的溶解,可以实现药物定时定点释放。这种方式可以每次释放一剂药量,根据血液中的药物浓度逐渐释放,使药物浓度始终维持在有效的治疗范围中,避免了传统的经脉给药单次释放药物过高、维持有效药物浓度时间短等缺点。

第一个提出微储库做药物释放的是 Santini 等,如图3 (a) 所示,在沉积了氮化硅的硅基上用电子束蒸镀出金电极,再使用反应离子刻蚀的方法刻蚀硅形成台锥型的槽。每个微储药库中都存放着一定量的药物,当需要控制药物释放时,在阴极和需要释放药物的微槽表面的电极上施加电压,阳极的电极逐渐溶成可溶解的氯化金,使药物自由扩散到溶液中,完成药物释放。该方法即可单独实现药物的储存和释放,在具体的应用中,单个储药库储药量有限,且仅能存放单一药物。因此将微储库设计成微阵列结构可实现更多样化的功能,如图3(b)。每个微槽中存放不同种类的小剂量药物,通过外加电压控制单个微槽的药物缓慢释放,不但可以实现更多可控的释放速度,还能实现不同药物在指定时刻的释放,提高治疗效果,Maloney 等通过对温度敏感的金属做封盖药槽的薄膜,当施加电流使金属达到溶解温度,药物即可释放出来。除了单独利用微储药库完成药物释放,多数情况是微储药库与驱动系统和控制系统相结合组成智能芯片。Prescott 等研发出了基于脉搏的控制微储药库阵列释放抗癌药物的可植入芯片,如图 3(c) 所示,植入小狗体内6 个月,实验结果表明,芯片可以有效控制药物释放,释放量均可以达到治疗的效果。

 图3 微储药库在药物释放中的应用

微储药库是药物释放芯片提供药源的基础,是实现无线控制的可植入体内药物释放芯片中不可或缺的部分,未来还需要研发储存量更大、更安全的微储库结构以及生物兼容、可体内降解的微储库材料。

 

微流控芯片

微流控芯片是实现微全分析系统的主要研究平台和载体。在微流控芯片的制作材料中,除了 MEMS 器件常用的硅以外,还有石英、玻璃以及多种有机聚合物,如聚二甲基硅氧烷( PDMS) 、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA) 、聚碳酸酯(PC) 、聚乙烯(PE) 等。

药物释放中,除了控制药物释放,制备具有靶向性、耐受性的药物载体也十分重要。常见的药品载体有:微乳 (microemulsion) 、脂质体 ( liposomes) 、微球与微囊 (microspheres) 、微粒 (microparticles) 。在传统的药物载体制备中,存在机械搅拌外力过大、不均匀等问题,由此造成了载体结构差异大、均匀性差等特点,而微流控系统可以通过操控流体轨迹和速率来合成更均匀稳定的药物载体。常见的合成药物载体的方式有自组装合成、液滴和乳滴合成以及非球形合成等。Lo 等设计的流体聚焦通道(见图 4(a) ) ,将两种可溶的液体分别通入中间和两侧的流道,中间流道是包含表面活性剂的液体,中间和两侧液体同时通入在液体交汇处充分混合,调节流速和流道的形状可以合成不同大小的囊泡.这种流体聚焦方式可以合成10100 nm 的载体粒子。随着微流控制备微球、微粒的技术日渐丰富,基于液滴制备药物载体在微流控中的应用更加成熟。这种药物载体是使用两种或多种不相容的液体在微流道中剪切力和表面张力共同作用下形成,通过控制流体速度、溶液黏度和表面张力来控制载体 大小。增加油水相交汇的次数可以制成微球、微凝胶、微泡、微囊等多层结构的载体。如图 4(b) 所示,Teh 等利用不相溶液体在交叉流处表面张力和剪切力的变化,实现了双层乳滴药物载体,这种载体的稳定性 可以维持3个月以上。近年来,随着研究的深入,有科学家发现药物的形状对其体内的分布、吸收机制及循环有影响,因此非球形的药物载体也受到关注。现在可以制成的载体形状包括:条形、三角形、五边形等多边形、平面结构以及立体结构,如图4(c)所示。可以通过不同模板的形状或通过对表面进行特殊装饰使相邻的乳滴自发相溶的原理合成条形、三角形、五边形等形状的药物载体。平面结构的药物载体可以使用流动的光刻技术实现。使用透过特定形状的光掩模板的紫外光,照射流过的具有感光性的聚合物,形成对应的平面形状的药物载体结构。通过控制感光聚合物在流道中流动的速度还可以形成立体结构的药物载体。目前使用微流控操作技术可以制备出微小、结构复杂、均匀性好的药物载体,但由于产量低难以实现产业化,目前还处于实验室研究阶段。随着微流控技术、材料科学、表面处理以及芯片设计加工技术的快速发展,在未来有可能实现药物载体的大规模制备。

 图4 微流控系统在药物释放中的应用

对于一个完整的药物释放系统,主要包括的模块有:微储药库、控制药物进入体内的微驱动装置和微注射装置、微传感模块和信号采集处的控制模块。前面已经讨论过微储蓄库、微泵驱动和微针注射药物输送模块。加入微传感模块和微控制模块给药物释放系统成为闭环回路提供可能。Tsai 等将葡萄糖传感器设计在药物释放系统上,并将传感器设计到了储药库的内 侧盖子上以减少体液对传感器的刺激,如图 4(d) 所示。当施加0. 8 V 的电压时,驱动药盖打开并暴露出传感器,在扩散作用下药物开始释放的同时,传感器对液体中的葡萄糖含量进行检测。当传感器检测到附近的药物浓度达到一定阈值时,驱动药盖关闭,这样可以有效地控制药物的释放量。除了在器件结构上的创新和完善,器件材料以及其生物兼容性也是重点的研究方向,如可穿戴的柔性 MEMS 器件的设计。Son 等研发出了有温度传感器并能储存数据的柔性贴片式药物释放器件,将含有药物的纳米粒子和存储功能的电极嵌在一侧,在另一侧是释放热量的电极和温度传感器,电极发热可以增加皮肤通透性。通过分析和处理存储 器中反应出的4 种温度信号来判断温度的大小,当温度过高时停止加热,以免温度过高时伤害皮肤和药物属性。这种结合了控制反馈装置的药物释放系统,极大提高其智能性,使得 MEMS 芯片植入体内实现药物释放成为可能。

 

总结与展望

MEMS 芯片可以实现直接、靶向、小剂量的局部给药,这种方式不但给药方便,给药次数少,维持有效治疗药物浓度时间长,还提高了药物的生物利用度,比传统方法更安全、高效。目前,已经开发的 MEMS 器件应用于药物释放的有:体外合成药物载体、透皮给药、微泵驱动、微储药库释放、微传感器以及集成以上功能部件组成的微释放系统。组成一个完整的药物释放系统需要系统组件间的配合,以及需要加入监控反馈机制等。首先使用微储药库储存药物,微泵从微储药库中驱动药物,若在体外进行药物释放,则需要一些透皮给药方式如微针或贴片的药物器件,在药物释放的同时需要使用传感装置观测药物释放浓度及生命体征,再通过数据处理和反馈信息,控制药物的输送时间和输送量。根据监控病人的身体状况来确定释放药物的种类、释放量、释放时间,确保有效吸收,避免药物过量等不良反应。

目前很多科学家已经验证了集成的药物释放芯片系统在体内应用的可能性。但体内环境复杂,如酸碱度在身体各部分有较大差别,需要设计更合理的器件材料和设计结构,从而实现体积更小的芯片结构,同时确保大量的不同种类的药物的长期安全存储,对于需要植入的芯片,需要确保器件的材料植入后不会与人体发生排异现象,还需要提供有效的植入和取出芯 片的方法或研发生物机体可以自动代谢的新材料。

对于 MEMS 器件在药物释放中的应用,除了以上提到的器件在药物释放系统的搭建和完善之外,研究基于细胞水平和分子水平的药物释放实现靶向治疗也有非常广阔的前景。微器件不仅可以承担运输药物的角色,也可以通过其自身微小的特性实现进一步的功能,为 MEMS 器件的应用提供更大的发展空间。很多文献表明,纳米线、纳米吸管等纳米结构的引入会影响细胞的结构和基因表达。VanDersarl 等制作的涂油药物的纳米吸管直接刺入细胞膜,增加细胞表面的黏附力,从而增加给药时间。除此之外,这种从微器件结构出发在细胞层面上对药物释放的研究,还可以利用 MEMS 器件自身激发的声、光、电磁、热场帮助和促进细胞吸收药物。随着对 MEMS 器件的深入研究,必将开发出利用自身激发的物理场激发细胞膜甚至细胞结构的变化,从而提升药物进入细胞的新型MEMS器件,最终实现体积更小、功能更多、能耗更低、无线控制,集传输、激发、监测、反馈、调节于一体的智能化、个性化的 MEMS 药物释放系统。MEMS 器件在药物释放中的应用不但为生命行为的研究提供了重要手段,也为疾病的治疗和人类的健康带来福音。

 

内容来源:汤子凡  张代化  王艳艳  段学欣 《MEMS 器件在药物释放中的应用与展望》

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