行业资讯 技术方案
我们专注服务微流控

生物电路 (Bio-Electronic Circuit) —— 电路与生物系统的“对话”

背景

微型电路(Microelectronics)的发明和应用极大地影响了我们的生活。从笔记本电脑到智能手机,从互联网到物联网(微型传感器),这些基于微型电路的设备将我们连接到了一个更大的网络中,延伸和扩展了我们的视野,改变了我们收集,处理和传播信息的方式。然而,这些电子设备在生物医疗领域中的应用还存在着非常大的提升空间。例如,我们还无法轻易地将智能手机连接到我们的皮肤中来获取自身的健康信息(比如,身体是否被病菌感染)。就算我们知道自己被某一种病菌感染,我们也无法编写程序让智能手机生产药物并进行治疗。其中一个很重要的原因就是现有的电路系统和生物系统在信息传递方面有着非常大的区别:电路系统利用自由电子传递信息,而生物系统则通过化学物质传递。如何打通这两大系统之间的沟通障碍长久以来是一大难题。

美国马里兰大学生物工程系的Bentley实验组和Payne实验组近年来通过电化学(Electrochemistry),生物材料(Biofabrication)和合成生物学(Synthetic biology)的手段合作研制出了一套全新的方法,名为生物电路(Bio-electronic circuit),来实现电路和生物系统之间的双向“对话”。具体得说,研究人员不但可以通过电路系统检测目标环境中的生物化学信息,也可以通过控制电信号的输入来改变目标细胞的基因表达。

 

生物电路

生物系统与微型电路装置的最大的不同就是信息流动方式的不同。在生物体内,几乎所有的活动都是基于分子的传递,比如在细胞和组织间传递的葡萄糖,胆固醇,肾上腺素和胰岛素。病原体也是通过分子作用,比如表面受体和毒素,寄宿在我们的体内并影响我们的健康。所以,我们必须检测这些分子来识别病原体,然后建立起相应的反制措施。另一方面,微型电路装置(如手机)基本是由生物体内不含有的硅,金,硼和磷等元素构成,并通过自由电子的流动来传递信息。同样,这些自由电子在生物体内也是不存在的。由此可见,电路和生物系统间的连接存在着障碍。

幸运的是,有一种存在于生物体内的分子具有稳定运输自由电子的能力。这些分子被称为“氧化还原分子(redox-molecule)”。它们可以像电线一般传输电子。不同的是,在电线中,电子的位置是不受限制的;而氧化还原分子必须通过氧化反应或者还原反应来传递电子。这些氧化还原分子就是整个生物电路技术的核心。

生物电路的关键部位包含了一块电极和电极表面的一层壳聚糖膜(chitosan film)。这块电极通过背后的电路系统连接到外部电源和装置;同时通过这层膜与生物世界进行“对话”。研究人员在这层膜中添加了“氧化还原分子”(redox-active molecules)。含有这些分子的壳聚糖膜虽然在无外界刺激的情况下是不导电的,但是当周围发生氧化还原反应时,膜中的分子被激活,从而使膜导电。最后,电流的产生和大小可以被检测到。根据这个原理,电路和生物系统的连接成为了可能。基于生物电路,研究人员开发出了不同的应用:样本检测和基因调控。

研究人员首先将这个技术利用到了样本中病菌含量的检测中。这项研究成果刊登在了2013年的《分析化学》杂志(Analytic Chemistry)上。1 在这个实验中,目标病菌是绿脓杆菌(P. aeruginosa),一种能够感染肺部及泌尿道,导致肺炎或其他疾病的传染性病菌。现在市面上检测绿脓杆菌的普遍手段是用聚合酶连锁反应(PCR),一种费时费力而且需要多个仪器辅助的方法。使用生物电路,研究人员可以快速,实时地检测绿脓杆菌的代谢物(Pyocyanin)的含量,从而知晓病菌的数量。实验的具体细节如图一所示,绿脓杆菌新产生的Pyocyanin(图一中的绿点)处于氧化态(Oxidized),在与壳聚糖膜接触并反应后,将电子转移给了其中的氧化还原分子(Catechol,由红变蓝)从而激活膜的导电性。最后电流的变化可以被检测到(图一右侧)。检测到的电流强度随Pyocyanin的含量高低而同步变化。

图 1|生物电子检测装置(Bio-electronic sensor)。 绿脓杆菌(P. aeruginosa)产生的代谢物(Pyocyanin)通过与氧化还原分子(Catechol)的反应将电子转移给了膜。获得了电子后,膜从不导电变成了导电。通过的电流变化可以被检测到(右图)。

 

在另一个方向上,研究人员基于生物电路开发了一种使用电信号调控细胞的基因表达装置,名为“基因调控开关”(Electro-genetic switch)。这项研究成果被刊登在了今年的《自然》杂志(Nature:Communications)上。和传统使用的分子信号(例如荷尔蒙)来影响细胞基因表达不同,这个 “开关”仅利用电信号(电压输入)便达到了相同的目的。装置的示意图如图二所示:来自电极的电信号改变了氧化还原分子的氧化态(oxidation state)。当感知到这些处于新状态的分子后,附近的细胞(被基因改造过)启动基因表达,完成指定任务(如游到某处或者产生治疗物质)。在具体的实验中,使用铁氰化钾(Ferricyanide)作为氧化还原分子,研究人员成功地通过调节电信号的输入激活并控制了大肠杆菌的两种基因表达:绿色荧光蛋白的表达和运动能力的恢复(该实验使用了运动能力丧失的细胞)。2

图 2| 基因调控开关(Electro-genetic switch)示意图。通过电路输入的电信号(左侧)作用在氧化还原分子(中部)上,改变其氧化还原态(从白变黄)。感知到环境中新产生的氧化还原分子时,细胞(右侧)启动预先设定好的基因表达,最后达成某种任务(比如游到指定地点)或者产生特定治疗药物。

 

应用前瞻

实时检测

传统检测手段过度依赖实验室里的生物化学检测试剂盒或者大型检测仪器(如聚合酶连锁反应(PCR),核磁共振波谱(NMR)和红外光谱(IR)。其费时费力的操作使得这些检测无法做到实时。相比之下,使用生物电路进行检测非常方便且快速,而且对人工依赖程度低,使得实时检测变为可能。目前为止,生物电路的一个局限便是它只能检测带有氧化还原性的目标物。为了突破这一限制,研究人员正在研究将基因改造后的细胞(比如大肠杆菌)添加到壳聚糖膜中来拓展检测的范围。这些改造过的细胞能够将许多不带有氧化还原性的目标分子“翻译”成氧化还原分子,从而启动生物电路,最终产生可以被观测到的电信号变化。这种改良将会极大丰富生物电路的使用领域,增加其应用价值。理论上,这项技术可以被运用到包括医疗卫生(如疾病预防)和工业生产(如生物反应器的实时监控)等领域。

自动化医疗

受益于电子系统的自动化能力,研究人员正在研究将检测和基因调控两个功能整合到同一个系统中。这个二合一的系统可以实现自动化医疗的目的:当检测端识别周围环境中存在病原体时,电路自动储存一个电信号到一个小型电池中;当储存在电池中的电信号超过一个最低阈值时(意味着周围病原体数量过多),系统会自动传输电信号给基因调控端的细胞,促使其基因表达,生产药物来针对病原体。因为药物的生产必须是基于病原体的识别,所以该治疗系统将拥有非常高的靶向性和低的副作用。也许在不远的将来,这一整套系统可以被缩小到一个微米级的胶囊中(部分已经是微米级),我们可以服用这样的一个胶囊,并通过手机或者其他小型电子设备(如蓝牙)来远程监控我们的健康情况和在必要时进行治疗。

 

未来挑战

生物电路的研发将生物和电子系统连接到了一起,使人体上的信息可以更高效得被整合到我们的数据网络中,令实时监控和自动化医疗成为了可能。不过,这项技术在商业化之前还需要克服一系列的难题。第一个难题便是该系统的工作范围。无论是检测还是基因调控,检测物和细胞必须非常靠近电极从而与壳聚糖膜上的氧化还原分子发生反应。换句话说,现实验室阶段的生物电路系统的工作范围非常小,仅不到1厘米。如何增加工作范围或者找到与现有工作范围匹配的应用,是一个挑战。另一个难题是生物电路系统的稳定性。该系统的关键,氧化还原分子,仅依赖物理方法聚集在壳聚糖膜中。也就是说,随着时间推移,这些分子会不断得从膜中流失。而一但失去这些分子,生物电路便无法工作。如何保证系统的稳定性也是商业化之前必不可少的。综上所述,生物电路的意义在于将两个原本没有交集的庞大领域连接到了一起。这项研究在长远上看是意义非凡的。不过该技术仍处在实验室阶段,距离真正意义上的实用化阶段还有着非常长的路要走。

 

参考文献

  1. E. Kim, T. Gordonov, W. E. Bentley and G. F. Payne, Anal. Chem., 2013, 85, 2102-08.
  2. T. Tschirhart, E. Kim, R. McKay, H. Ueda, H. Wu, A. E. Pottash, A. Zagar, A. Negrete, J. Shiloach, G. F. Payne and W. E. Bentley, Nat. Commun., 2017, 8, 1-11.

 

文章经作者美国马里兰大学生物工程系尚午博士授权由微流控之家发布,本文仅代表作者本人观点,与微流控之家立场无关。其他任何媒体、网站如需转载本网站版权所有内容须获得作者授权,且在醒目位置注明转自“微流控之家”,并注明作者。

未经允许不得转载:微流控之家 » 生物电路 (Bio-Electronic Circuit) —— 电路与生物系统的“对话”

分享到:更多 ()

评论 抢沙发

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址